【天新福-神经介入专栏】| 脑动脉瘤治疗的研究
近年来,国际上ISAT、BRAT等RCT研究结果进一步证实血管内介入治疗颅内动脉瘤安全和有效，与开颅手术夹闭动脉瘤相比已占有一定的优势。今天《天新福－神经介入专栏》第九期，我们将2015年在神外资讯发表的颅内动脉瘤的文章进行选择性汇编，希望给神经外科同仁们提供有价值的信息。
【天新福-神经介入专栏】往期回顾
颅内破裂动脉瘤的治疗，栓塞还是夹闭？
从脑动脉瘤的血管内介入治疗广泛开展以来，对于弹簧圈栓塞的稳定性和再出血的发生率一直备受关注。英国医学研究委员会资助的多中心、随机对照研究——国际蛛网膜下腔动脉瘤研究（ISAT），汇集英国、加拿大及欧洲其他国家43个医学中心的2143例经开颅夹闭或血管内栓塞治疗的破裂动脉瘤患者，以评价两种治疗手段的疗效和安全性。其中，英国牛津大学神经血管及神经放射研究中心的Andrew J Molyneux等针对英国22个医学中心的1644例患者的长期随访数据进行分析，结果发表于2014年10月的《Lancet》。
1994年9月12日至2002年5月1日，经评估适用于两种治疗方式的脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)患者随机分配到开颅手术夹闭组（简称夹闭组）和血管内栓塞组（简称栓塞组）接受治疗。治疗后随访10年和18.5年。在第10年随访时，栓塞组患者有83%（674/809）存活，而夹闭组患者79%(657/835)存活（优势比OR：1.35，95%CI：1.06-1.73）。在10年后，栓塞组患者存活的可能性和自主生活的比例大于夹闭组（OR：1.34，95%CI1.07-1.67）。33例患者在动脉瘤第一次破裂1年以后再次发生SAH，其中17例出血来源于原动脉瘤，包括栓塞组13例，夹闭组4例。当随访至18.5年时，338例（24%）患者死亡。但在治疗1年后因原动脉瘤破裂死亡的患者仅6例，其中栓塞组4例，夹闭组2例。因新发动脉瘤破裂死亡9例；其余死亡的原因为心血管病或肿瘤等。两组总体死亡率无差异。
作者指出，该项临床试验是目前唯一的大型、前瞻性和经长期随访的评估破裂动脉瘤治疗方式效果和预后的研究，结果表明血管内栓塞治疗有效和具有稳定性，在治疗1年后即可显现，在随访第10年仍然维持。在最长18年的随访中，原动脉瘤再次破裂出血和死亡的风险很小。临床实践正在逐渐改变破裂动脉瘤患者的治疗方式，至少在英国，目前已有85%的患者接受血管内栓塞治疗。（颅内破裂动脉瘤，栓塞或夹闭？英国18年随访结果揭秘 PMID：25465111）
开颅夹闭术和弹簧圈栓塞术已广泛应用于颅内破裂动脉瘤的治疗。自从2002年国际蛛网膜下腔动脉瘤临床试验（International Subarachnoid Aneurysm Trial，ISAT）的研究结果发表之后，弹簧圈栓塞术迅速成为主流治疗手段，尤其在欧洲的临床医疗中心。但是此研究主要对象是位于前循环的小动脉瘤，而且大多数患者的临床状况较好，因此ISAT试验的重复性差，不适宜应用于所有颅内破裂动脉瘤患者。BRAT临床试验（the Barrow Ruptured Aneurysm Trial）采用前瞻性、意向性治疗和随机对照方式，开展符合入组条件的脑动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血（SAH）患者的研究，计划随访10年比较两种治疗方式的疗效和安全性。该研究随访1年和3年的结果曾已报道。2015年6月的《J Neurosurgery》中，Robert F.Spetzler等报告随访6年的结果。
该研究收纳500例SAH患者，其中471例通过随机分组归入血管内弹簧圈栓塞治疗组和开颅动脉瘤夹闭治疗组（简称栓塞组和夹闭组）。由于6例患者在治疗前死亡和57例证实为非动脉瘤性蛛网膜下腔出血而排除，在最终408例中，夹闭组209例，栓塞组199例。336例（82%）患者经历6年随访，其中夹闭组174例，栓塞组162例。将mRS评分＞2分定为预后不良，结果是夹闭组预后不良的比例（41%）高于栓塞组（35%），但两者无显著性差异（p=0.24）。合并1年和3年的随访数据，两组之间的差异仍不显著。动态观察显示随访半年和1年时，栓塞组的预后显著优于夹闭组，但长期随访结果表明，该优势随时间推移在不断缩小。
按照动脉瘤部位，将患者分为前循环组和后循环组进行分析，前循环组无论是按照术前安排的意向性治疗还是按照更改后的实际治疗进行统计学处理，夹闭组与栓塞组之间在术后6年预后不良的比例未见显著性差异。后循环组在术后6年，栓塞组的疗效占显著优势。但是，后循环动脉瘤的分布在两组之间并不均衡，83%的小脑上动脉动脉瘤和86%的小脑后下动脉动脉瘤分入至夹闭组，而大部分大脑后动脉、椎--基底动脉动脉瘤分入至栓塞组。由于小脑后下动脉动脉瘤的预后差，成为影响结果的一个偏倚因素。
夹闭组患者的再次治疗率显著低于栓塞组，为4.6%比16.4%（p<0.0001）；夹闭组动脉瘤消失率显著高于栓塞组，为96%比48%（p<0.0001）。
总之，BRAT临床试验与ISAT试验的结果有所不同。BRAT临床试验指出，随访6年时的预后评估，在前循环动脉瘤的开颅夹闭术与弹簧圈栓塞治疗之间无显著性差异；对于后循环动脉瘤，弹簧圈栓塞治疗具有显著的优势；但动脉瘤分布部位影响结果的精确性，必须开展进一步研究加以证实。与弹簧圈栓塞治疗相比，动脉瘤夹闭术的动脉瘤消失率更高，再次治疗率更低，同众多文献报道一致。（动脉瘤的开颅夹闭术与弹簧圈栓塞术的疗效，谁占优势？ PMID：26115467）
血管内介入栓塞已经成为颅内破裂或未破裂动脉瘤的一线治疗方法，然而对于部分解剖复杂的宽颈动脉瘤，采用标准的弹簧圈栓塞治疗相当困难甚至不可能。于是，出现比较复杂的血管内介入技术，如球囊辅助弹簧圈栓塞、支架辅助弹簧圈栓塞以及血流导向装置。血流中断装置是新近发明的颅内动脉瘤血管内治疗方法，包括置入瘤腔内WEB装置，能够改变动脉瘤瘤颈部的血流，诱发瘤腔内血栓形成。为进一步评估WEB系统用于治疗分叉部宽颈动脉瘤的效果及安全性，欧洲设计一项前瞻性、观察性和多中心对照研究（WEBCAST），其结果由法国兰斯Reims-Champagne-Ardenne大学Maison-Blanche医院神经放射科Laurent Pierot等撰文发表在2015年9月的《J Neurosurg》在线上。
欧洲10个医学中心的神经放射科参与该研究，选择瘤颈部宽≥4mm、大小适合WEB装置以及位于基底动脉、大脑中动脉、前交通动脉和颈内动脉分叉处的破裂或未破裂动脉瘤。术后随访时间1个月评价安全性，6个月评价安全性和影像学改变，12个月及以后5年每年随访疗效。
该WEBCAST研究结果表明，WEB装置用于治疗分叉部宽颈动脉瘤，无论术中或术后短期内的安全性较好；术后6月的疗效令人满意，显示其效果和安全性均优于其他治疗装置。作者期待大型的随机分组临床研究来验证此结论。（WEB血流导向装置治疗宽颈动脉瘤 PMID：26381253）
密网支架（pipeline embolization device，PED）已广泛用于大型、宽颈的颈内动脉海绵窦段和眼动脉段动脉瘤的治疗。既往文献报道，每例放置的PED平均数为3个，这样不仅增加发生支架内栓塞的风险，限制在穿支动脉附近动脉瘤的应用，也延长术后使用抗凝和抗血小板药物的时间。近期，美国纽约霍夫斯特拉北岸医疗集团医学院的Erez Nossek等采用PED结合弹簧圈部分栓塞的方法处理颈内动脉宽颈动脉瘤，目的在减少PED的使用数量，评估该方法的有效性和安全性。研究结果发表在2015年4月的《J Neurosurg》杂志上。
作者对2011年至2014年间27例接受PED结合弹簧圈治疗的颅内动脉瘤患者进行回顾性分析。27例患者，共28个动脉瘤；其中26例女性，平均年龄为51岁；动脉瘤瘤体直径4.2-31mm，平均11.9mm；瘤颈直径3-14mm，平均5.4mm。22个为宽颈动脉瘤（≥4mm，或体︰颈≤2）。2例因动脉瘤破裂出血急性起病，于急性期先做弹簧圈部分栓塞，在亚急性期进一步放置PED支架。
患者术前均接受氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗；作DSA检查并行三维重建。根据动脉瘤颈和载瘤动脉的直径选择大小合适的PED。在释放PED支架后，通过预先留置在瘤腔内的微导管送入弹簧圈，达到瘤腔内部分填塞即可。术后3个月行MRA检查，6～12个月DSA检查评估动脉瘤栓塞情况；采用mRS评分系统在术后3～5月和9～12月时评估患者神经系统功能恢复情况。
该组患者中，平均PED使用量为1.48个/人；17例（63%）仅放置1个PED，7例（25.9%）放置2个，3例（11.1%）放置3个。所有的PED和弹簧圈均成功送入；术中、术后未出现出血、血栓形成和缺血等并发症和局部占位效应。23例患者（共24个动脉瘤）术后MRA或DSA检查显示动脉瘤完全闭塞。平均随访10.3月，患者mRS均为0分，未出现神经系统损害症状。
该研究表明，瘤腔内部分填塞弹簧圈可减少放置PED的数量，短时间内能达到完全闭塞，也降低并发症发生率，患者可获得较好的生活质量。（密网支架结合弹簧圈治疗颅内动脉瘤安全有效 PMID：25658781）
血泡样动脉瘤发生在颈内动脉床突上段未分叉的部位。虽然少见，但动脉瘤壁菲薄，易发生破裂出血，处理困难，有较高的致残率和致死率。加拿大魁北克省蒙特利尔大学医学中心神经外科的Michel W.Bojanowski等从形态学角度出发，对血泡样动脉瘤进行分类，并应对不同形态的动脉瘤选择手术处理方式。结果发表在2015年5月《J Neurosurg》在线上。
该研究收集10例2005年至2012年期间接受夹闭手术的血泡样动脉瘤患者，总结其影像学上和术中所见的形态特点，将血泡样动脉瘤分为4型，并提出相应的处理建议。介绍如下：
1型：仅表现为颈内动脉上的小突起，没有明显的瘤颈，首次造影很容易漏诊。瘤体很少与额叶粘连，术中可采用直角动脉瘤夹以平行于颈内动脉的方向夹闭动脉瘤，并应夹入小部分正常动脉壁；
2型：最常见，类似于浆果样的动脉瘤，宽颈，但未超过颈内动脉的直径。动脉瘤较1型大，与额叶部分粘连，瘤周的动脉壁亦发生病变，在夹闭时需要夹入部分正常动脉壁进行塑形重建；
3型：纵向累及颈内动脉，瘤颈较颈内动脉直径长，与额叶明显粘连。因瘤周血管亦存在病理改变，累及范围较广，因此至少采用两个动脉瘤夹，带入部分正常血管壁以重塑颈内动脉；
4型：累及颈内动脉的大部分甚至全部周径，因此造影上多表现为颈内动脉增粗，而在病变的最薄弱部分会有一个囊性突起，建议采用包裹术，再动脉瘤夹加固的方法进行处理。
10例患者术后均未出现动脉瘤再出血以及缺血或死亡等严重并发症；术后3月的mRS评分为0-1分，术后1年复查CTA未见动脉瘤残留或复发。通过复习文献，在35篇文章中检索到61例颈内动脉床突上段血泡样动脉瘤患者，血泡样动脉瘤形态均可归入上述4种类型。
血泡样动脉瘤是一类异质性很强的动脉瘤，作者按照形态学特点将其分为4类，实质上体现了血泡样动脉瘤发生发展的不同阶段，这种分类方法对于夹闭方式的选择具有指导价值。今后，应在此基础上开展进一步研究，以分析影响动脉瘤患者预后的相关因素。（血泡样动脉瘤的形态学分类和对手术处理方式的建议 PMID：26053352）
基底动脉分叉部动脉瘤（basilar bifurcation aneurysm，BBA）占颅内动脉瘤的5%-8%，在后循环动脉瘤中占50%以上。上世纪50年代后期，Drake首次采用颞下入路夹闭BBA；之后Yasargil经翼点入路，由前外侧处理BBA。接着各种改良入路，如眶颧入路、眶上外侧入路、经海绵窦入路和岩骨入路等相继报道。但是到目前为止，尚无影响各种入路选择因素的分析报告。芬兰赫尔辛基大学中心医院神经外科的MardjonoTjahjadi等，通过回顾性分析病例资料，根据BBA的临床和影像学特征，对颞下入路、眶上外侧入路和乙状窦前入路的安全性和有效性进行评估，研究结果发表在2015年9月的《Neurosurgery》在线上。
该研究选取2004年至2014年接受开颅手术夹闭的96例BBA患者资料。对患者年龄、性别、Hunt-Hess分级、Glasgow预后评分（GOS）、术后颅神经损伤和多发动脉瘤等临床信息，以及基底动脉分叉部夹角、大脑后动脉P1段对称性、动脉瘤颈至后床突（posterior cliniod process，PCP）的垂直距离、是否存在胚胎型大脑后动脉、动脉瘤朝向、动脉瘤大小、动脉瘤体的最大直径、动脉瘤壁形态、动脉瘤内血栓形成、动脉瘤夹闭情况、P1段有无狭窄或堵塞、手术致脑挫裂伤和穿通动脉损伤等影像学指标进行统计学分析。
96例患者中，男性32例（33%），女性64例（67%）；平均年龄为55.5岁；47例（49%）以动脉瘤破裂就诊，20例（21%）Hunt-Hess分级为3级以上。62例患者（65%）采用颞下入路，26例（27%）经眶上外侧入路，8例（8%）乙状窦前入路；大部分患者经右侧入路。18例（19%）颅内多发动脉瘤患者在同期手术中予以夹闭。
作者对影响选择手术入路的因素进行分析。单因素分析发现，性别、多发动脉瘤、基底动脉分叉部夹角和动脉瘤颈至PCP垂直距离是选择手术入路的因素。眶上外侧入路多用于女性、动脉瘤位置在PCP上方6mm和基底动脉分叉部夹角宽176.1度的患者；进一步分析显示，女性患者多发动脉瘤的比例高于男性，16比2（p=0.03）、BBA的位置在PCP上方1.9mm比PCP下方1.1mm有显著差异（p=0.007）。采用颞下入路的动脉瘤位置低，平PCP水平；基底动脉分叉部夹角窄，154.7度。而乙状窦前入路的动脉瘤位置最低，PCP下方8mm；基底动脉分叉部夹角最窄，130度。多因素回归分析表明，只有多发动脉瘤以及动脉瘤颈到PCP的垂直距离是选择手术入路的两个重要因素（p<0.001）。
术后患者平均随访时间为3.9个月。单因素回归分析发现，Hunt-Hess分级高、动脉瘤颈至PCP垂直距离长、动脉瘤血栓形成和大动脉瘤均为预后不良的危险因素；眶上外侧入路患者预后优于颞下入路者，乙状窦前入路预后最差。多因素回归分析表明，Hunt-Hess分级越高和动脉瘤体积越大提示预后不良；Hunt-Hess分级低、动脉瘤体较小以及眶上外侧入路与良好预后相关。颞下入路的闭塞率最高（94%），其次为眶上外侧入路（73%），乙状窦前入路最低（63%）（p=0.05）。术后P1狭窄、穿支动脉损伤和脑挫裂伤在三种入路间均未显著差异。
该研究结果显示，采用眶上外侧入路和颞下入路可以对BBA进行安全夹闭；多发动脉瘤、动脉瘤颈至PCP的垂直距离和基底动脉分叉部夹角是决定手术入路的重要因素；术前的临床分级差和大动脉瘤均可提示术后预后不良。（基底动脉分叉部动脉瘤--如何选择最佳的手术入路 PMID：26361096）
蛛网膜下腔出血（SAH）常见于颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）破裂。动脉瘤性蛛网膜下腔出血与遗传改变密切相关，主要依据为：①与年龄匹配对照组相比，患者的一级亲属SAH发生率高出2-6倍；②IA或SAH患者的一级和二级亲属发生IA破裂的风险显著高于对照组（8.7%–13.9%比1%）。通过全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS），曾确认与颅内动脉瘤易感性相关位点包括：4q31.23（EDNRA）、5q31.3、6q24.2、8q12.1（SOX17）、9p21.3（CDKN2A/CDKN2B/CDKN2BAS）、10q24.32（CNNM2）、12q22、13q13.1（KL/STARD13）、18q11.2（RBBP8）和20p12.1。但迄今为止无人使用发现的位点评估动脉瘤破裂的风险。美国印第安纳大学Tatiana Foroud等在2014年11月《Stroke》杂志上发表GWAS分析颅内动脉瘤基因新位点的研究。
该项研究收集2617例白人颅内动脉瘤患者和2548例白人对照组进行GWAS分析，确定与颅内动脉瘤相关的新位点。继而，在另外两个独立样本中进行验证：①荷兰人样本，含动脉瘤患者717例和对照组3004例；②芬兰人样本，含动脉瘤患者799例，对照组2317例。最后将三组样本进行荟萃分析确定关键位点。
通过2617例颅内动脉瘤患者和2548例对照组GWAS分析，作者发现9号染色体上的位点CDKN2BAS（rs10733376：P<1.0×10-11）与动脉瘤相关，这个位点在既往的GWAS研究中已检出。作者在7号染色体HDAC9附近发现另一个与动脉瘤相关的位点（rs10230207；P=4.14×10-8），这是一个新位点。
在后续的验证过程中，rs10230207位点只在荷兰人样本中得到证实；在芬兰人样本中重复试验失败。研究者认为，可能是因芬兰人基因结构差异所致。而且过去的研究已发现，7号染色体上的rs10230207位点与缺血性卒中和大血管闭塞性卒中亚型密切相关。
荟萃分析表明，三组独立样本间存在明显的统计学差异，上述卒中亚型与IA可能有一定的基因关联性。（GWAS识别与颅内动脉瘤相关的新位点 PMID：25256182）
（感谢原文的编译、审校者。本篇由上海长征医院徐涛博士汇编，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
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